Естезия®

ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони здоровʼя України 25.04.2023 № 773
Реєстраційне посвідчення № UA/19475/01/01

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕСТЕЗІЯ^®

Склад:

діюча речовина: dinalbuphine sebacate;

1 мл розчину містить 75 мг диналбуфіну себакату;

допоміжні речовини: бензилбензоат, олія кунжутна.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий світло-жовтий маслянистий розчин.

Фармакотерапевтична група. Анальгетики. Опіоїди. Похідні морфінану. Код АТХ N02А F.

Фармакологічні властивості.

Диналбуфіну себакат – належить до проліків налбуфіну. Лікарська форма являє собою стерильний масляний розчин, що підходить для внутрішньом’язового введення. Диналбуфіну себакат містить дві молекули налбуфіну, з’єднані ефіром себакоїлу, який швидко гідролізується до налбуфіну за допомогою естерази. Налбуфін є активним компонентом.

Налбуфін ‒ сильний анальгетик, його знеболювальна дія еквівалентна дії морфіну при співставленні аналогічних доз у міліграмах. Дослідження рецепторів показують, що налбуфін зв’язується з рецепторами мю, каппа та дельта, але не з рецепторами сигма. Він є, насамперед, агоністом каппа-рецепторів і частковим антагоністом мю-рецепторів.

Фармакодинаміка.

Фармакодинаміка диналбуфіну себакату відрізняється від налбуфіну. Налбуфін може спричинити такий самий ступінь пригнічення дихання, як і еквівалентні дози морфіну. Однак за відсутності застосування інших препаратів, що діють на центральну нервову систему (ЦНС) та пригнічують дихання, лікарський засіб не збільшуватиме рівень пригнічення дихання в межах застосування терапевтичних доз.

Налбуфін володіє потужною активністю антагоніста опіоїдів в дозах, рівних або менших, ніж його анальгетична доза. При введенні після або одночасно з опіоїдними анальгетиками ‒ агоністами мю-рецепторів (наприклад морфіном, оксиморфоном, фентанілом), налбуфін може частково усувати або блокувати індуковану опіоїдами депресію дихання. Налбуфін може спричинити абстиненцію у пацієнтів, що мають залежність від опіоїдних препаратів, тому лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які регулярно отримували опіоїдні анальгетики, агоністи мю-рецепторів.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після внутрішньом’язового введення лікарський засіб повільно та тривало всмоктується з подальшим швидким перетворенням в налбуфін, пікова концентрація (C_max) досягається через 64,0 ± 9,3 години. Середня C_max становить 15,4 ± 6,4 нг/мл.

Разова ін’єкція масляного розчину забезпечує стійкі рівні налбуфіну в плазмі протягом декількох днів. Результати клінічних досліджень вказують на те, що лікарський засіб може ефективно знімати біль і підтримувати стійкий знеболюючий ефект до 7 днів після разової ін’єкції.

Метаболізм

Як тільки диналбуфіну себакат досягає системного кровообігу, він швидко та екстенсивно гідролізується естеразою до активної речовини – налбуфіну. Дослідження біотрансформації in vitro показали, що перетворення понад 90 % проліків налбуфіну себакату в налбуфін у цільній крові відбувається протягом 30 хвилин.

Налбуфін метаболізується цитохромом P450s та ферментами II фази UGTs (глюкуронозилтрансферази уридинілдифосфат), внаслідок метаболізму виробляються глюкуроніди.

Розподіл

До 90 % диналбуфіну себакату зв’язується з білками плазми крові. Середній об’єм розподілу диналбуфіну себакату становить приблизно 10628 ± 4403 л після застосування дози 150 мг.

Диналбуфіну себакат і налбуфін проникають у еритроцити, але не більше, ніж у плазму.

Виведення

Налбуфін виводиться переважно нирками.

Період напіввиведення 83,2 ± 46,4 години. Середній кліренс налбуфіну становить 100 ± 11 л/год.

Клінічні характеристики.

Показання.

Больовий синдром сильної та середньої інтенсивності у післяопераційний період.

Протипоказання.

Заборонено вводити внутрішньовенно.

Лікарський засіб протипоказаний для застосування пацієнтам із:

• пригніченням дихання;
• гострою або тяжкою бронхіальною астмою при відсутності відповідного спостереження або реанімаційного обладнання;
• наявною або підозрюваною кишковою непрохідністю, зокрема з паралітичною кишковою непрохідністю;
• підвищеною чутливістю до налбуфіну, олії кунжутної або бензил бензоату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Диналбуфіну себакат завдяки карбоксилестеразі швидко перетворюється в активну речовину – налбуфін, потрапляючи в кров після внутрішньом’язового введення. Тому клінічні фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики диналбуфіну себакату подібні до налбуфіну.

Депресанти ЦНС

Дослідження одночасного застосування диналбуфіну себакату з препаратами для загальної анестезії не проводилися.

Хоча налбуфін володіє активністю антагоніста опіоїдів, є дані, що у пацієнтів без опіоїдної залежності він не буде проявляти антагонізм до опіоїдного анальгетика, введеного безпосередньо перед, одночасно або безпосередньо після ін’єкції налбуфіну. У зв’язку з цим у пацієнтів, які одночасно з лікарським засобом отримують опіоїдний анальгетик, загальні анестетики, фенотіазини або інші транквілізатори, седативні засоби, снодійні засоби або інші депресанти ЦНС (включаючи алкоголь), може проявлятися адитивний ефект та зростати ризик пригнічення дихання. Якщо передбачається така комбінована терапія, дозу одного або обох засобів слід зменшити. Поєднання з похідними фенотіазину і препаратами пеніциліну може посилити нудоту та блювання.

У дослідженні III фази диналбуфіну себакату всім суб’єктам перед операцією вводили місцевий анестетик бупівакаїн (99 %). У 94 % випадків поєднували бупівакаїн з місцевим анестетиком лідокаїном, а у 2 %  використовували мідазолам. З огляду на загальні побічні реакції, застосування місцевих загальних анестетиків бупівакаїну, лідокаїну, пропофолу та мідазоламу в комбінації з диналбуфіну себакатом у дослідженнях III фази не призводило до клінічно значущих побічних реакцій.

Опіоїди

Дослідження одночасного застосування диналбуфіну себакату з опіатами не проводилися. Оскільки диналбуфіну себакат є проліками налбуфіну, одночасне застосування з опіоїдами буде супроводжуватися взаємодіями, подібними до характерних для налбуфіну.

При комбінованому застосуванні диналбуфіну себакату з налбуфіном доза налбуфіну не повинна перевищувати 80 мг на добу, або 20 мг кожні 6 годин.

Загальна анестезія

Дослідження одночасного застосування диналбуфіну себакату з препаратами для загальної анестезії, включаючи інгаляційні анестетики, анестетики для внутрішньовенного введення, такі як опіоїди та бензодіазепін, не проводилися. Оскільки диналбуфіну себакат є проліками налбуфіну, взаємодія при одночасному застосуванні із загальними анестетиками може бути подібною до такої налбуфіну. Є дані про відсутність клінічно значущих проблем з безпеки при одночасному застосуванні диналбуфіну себакату та анестетика у звичайному дозуванні.

Інгібітори або індуктори ферментів цитохрому Р450 3А4

Одночасне застосування диналбуфіну себакату з інгібіторами системи цитохрому Р450 3А4 або припинення застосування індукторів Р450 3А4 може спричинити передозування з летальним наслідком.

Серотонінергічні препарати

Одночасне застосування опіоїдів з іншими лікарськими засобами, що впливають на серотонінергічну нейротрансміттерну систему, а саме: селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (СІЗЗСН), трициклічні антидепресанти (ТЦА), триптани, антагоністи рецепторів 5-НТ3, що впливають на систему нейротрансмітерів серотоніну (наприклад, міртазапін, тразодон, трамадол), деякі міорелаксанти (циклобензаприн, метаксалон) та інгібітори моноаміноксидази (МАО) (призначені для лікування психічних порушень, а також інші, такі як лінезолід та внутрішньовенний метиленовий синій), — призводило до розвитку серотонінового синдрому.

Якщо одночасне застосування таких препаратів виправдане, необхідно проводити постійне спостереження за пацієнтами, особливо на початку терапії, через можливість виникнення серотонінового синдрому.

Міорелаксанти

Налбуфін може посилювати нервово-м’язову блокаду міорелаксантів і підвищувати ступінь пригнічення дихання. Потрібно спостерігати за пацієнтами щодо наявності ознак пригнічення дихання і у разі необхідності зменшити дозу міорелаксанта.

Діуретики

Опіоїди можуть знижувати ефективність діуретиків, провокуючи викид антидіуретичного гормону.

Потрібно спостерігати за пацієнтами щодо наявності ознак зменшення діурезу та/або впливу на артеріальний тиск і при необхідності збільшити дозу діуретика.

Антихолінергічні препарати

При одночасному прийомі антихолінергічних препаратів збільшується ризик затримки сечі та/або виникнення серйозного запору, що може призвести до паралітичного кишкового захворювання.

У разі одночасного застосування диналбуфіну себакату з антихолінергічними препаратами необхідно спостерігати за пацієнтами щодо наявності ознак затримки сечі або зниження моторики шлунка.

Інгібітори МАО

Взаємодія інгібіторів MAO (наприклад, фенелзин, транілципромін, лінезолід) з опіоїдами може проявлятися як серотоніновим синдромом, так і опіоїдною токсичністю (наприклад, пригнічення дихання, кома).

Застосування лікарського засобу Естезія^® не рекомендується пацієнтам, які застосовують інгібітори МАО, а також протягом 14 днів після припинення такого лікування. У разі необхідності термінового застосування опіоїдів потрібно уважно стежити за артеріальним тиском, симптомами з боку ЦНС, диханням.

Особливості застосування.

Травма голови та підвищений внутрішньочерепний тиск

Ймовірний ефект пригнічення дихання та властивість потужних анальгетиків підвищувати тиск спинномозкової рідини (внаслідок розширення судин після затримки СО₂) можуть бути значно підсилені наявністю травми голови, внутрішньочерепних уражень або попереднього підвищення внутрішньочерепного тиску. Крім того, сильнодіючі анальгетики можуть спричинити ефекти, які маскують клінічну картину у пацієнтів із травмою голови. Тому диналбуфіну себакат слід застосовувати за таких обставин лише у разі, коли користь перевищує можливий ризик, при цьому вводити препарат з особливою обережністю.

Порушення функції нирок та печінки

Оскільки диналбуфіну себакат метаболізується в печінці та виводиться нирками, лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою та печінковою недостатністю.

Небезпечне для життя пригнічення дихання

При застосуванні опіоїдів, у тому числі при дотриманні відповідних рекомендацій, повідомлялося про серйозне, небезпечне для життя або летальне пригнічення дихання. Відсутність лікування пригнічення дихання може призвести до зупинки дихання та смерті. Лікування пригнічення дихання може включати ретельне спостереження, підтримувальні заходи та застосування опіоїдних антагоністів, залежно від стану пацієнта. Затримка вуглекислого газу (CO₂) при опіоїдному пригніченні дихання може посилити седативну дію опіоїдів.

Хоча серйозне, небезпечне для життя або летальне пригнічення дихання може виникнути у будь-який час при застосуванні лікарського засобу Естезія^®, ризик є найбільшим на початку терапії і після збільшення дози препарату. Необхідно ретельно контролювати пацієнтів щодо пригнічення дихання, особливо протягом перших 24-72 годин після початку терапії.

Переведення пацієнтів на лікарський засіб Естезія^® з іншого опіоїду може призвести до передозування, що загрожує летальним наслідком.

Опіоїди можуть викликати порушення дихання, повʼязане зі сном, включаючи центральне апное сну (ЦАС) та гіпоксемію, пов’язану зі сном. Застосування опіоїдів збільшує ризик ЦАС залежно від дози. Для пацієнтів з ЦАС необхідно розглянути можливість зниження дози опіоїдів.

Інгібітори або індуктори ферментів цитохрому Р450 3А4

Лікарський засіб Естезія^® метаболізується через систему цитохрому Р450 3А4, через це, лікарські засоби, які інгібують або індукують цю систему ферментів, можуть змінювати кліренс диналбуфіну себакату.

Слід бути обережними пацієнтам, які припинили застосування індуктора системи цитохрому Р450 3А4 або тим, які приймають помірні або сильні інгібітори Р450 3А4 через ризик підвищення концентрації диналбуфіну себакату в плазмі крові. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг щодо ознак пригнічення дихання та седації.

Ризик низької концентрації диналбуфіну себакату в плазмі крові можливий у пацієнтів при одночасному застосування лікарського засобу Естезія^® з індукторами Р450 3А4 або у разі припинення застосування помірного або сильного інгібітора Р450 3А4. У деяких пацієнтів може виникнути необхідність у додаткових або альтернативних знеболювальних засобах.

Супутня терапія з бензодіазепінами та іншими препаратами, що пригнічують ЦНС

Сильний седативний ефект, пригнічення дихання, кома та смерть можуть виникнути в результаті одночасного застосування лікарського засобу Естезія^® з бензодіазепінами або іншими препаратами, що пригнічують ЦНС (наприклад, небензодіазепіновими седативними засобами/снодійними засобами, анксіолітиками, транквілізаторами, міорелаксантами, анестетиками, антипсихотичними засобами, іншими опіоїдами, алкоголем). Необхідно застосовувати з обережністю таку супутню терапію пацієнтам, яким альтернативні методи лікування не підходять.

Обсерваційні дослідження показали, що одночасний прийом опіоїдних анальгетиків із бензодіазепінами збільшує ризик смерті порівняно із застосуванням тільки опіоїдних анальгетиків. Через схожі фармакологічні властивості передбачають аналогічні ризики при одночасному застосуванні інших препаратів, що пригнічують ЦНС, з опіоїдними анальгетиками.

При необхідності призначення бензодіазепінів або інших препаратів, що пригнічують ЦНС, одночасно з опіоїдним анальгетиком потрібно застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду. Пацієнтам, які вже отримують опіоїдний анальгетик, призначають більш низьку початкову дозу бензодіазепіну або іншого препарату, що пригнічує ЦНС, ніж дози, що застосовуються без терапії опіоїдними анальгетиками, із поступовим її титруванням відповідно до стану пацієнта. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами щодо ознак і симптомів пригнічення дихання та седації.

При одночасному застосуванні лікарського засобу Естезія^® з бензодіазепінами або іншими препаратами, що пригнічують ЦНС (включаючи алкоголь та заборонені препарати), необхідно проконсультувати як пацієнтів, так і осіб, які за ними доглядають, щодо ризику пригнічення дихання та седації.

Пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з механізмами, поки не будуть визначені наслідки супутнього застосування бензодіазепінів або інших препаратів, що пригнічують ЦНС, із динабуфіну себакатом. Необхідно обстежити пацієнтів щодо ризику зловживання психоактивними речовинами, включаючи зловживання опіоїдами, і попередити про ризик передозування та смерті, пов’язаний із застосуванням препаратів, що пригнічують ЦНС, включаючи алкоголь та заборонені препарати.

Небезпечне для життя пригнічення дихання у пацієнтів з хронічним захворюванням легень, у літніх, кахектичних або ослаблених пацієнтів

Застосування лікарського засобу Естезія^® пацієнтам із гострою або тяжкою бронхіальною астмою при відсутності відповідного спостереження або реанімаційного обладнання протипоказано.

Пацієнти із хронічною хворобою легень

Пацієнти з вираженим хронічним обструктивним захворюванням легень або легеневим серцем, а також з істотно зниженим дихальним резервом, гіпоксією, гіперкапнією або раніше наявним пригніченням дихання мають підвищений ризик пригнічення дихання, включаючи апное, навіть при рекомендованих дозах диналбуфіну себакату.

Літні, кахектичні або ослаблені пацієнти

Загрозливе для життя пригнічення дихання частіше зустрічається у літніх, кахектичних або ослаблених пацієнтів, оскільки у них спостерігається зміна фармакокінетичних параметрів або кліренсу порівняно з більш молодими, більш здоровими пацієнтами. Необхідно ретельно контролювати подібних пацієнтів, особливо при застосуванні лікарського засобу Естезія^®, а також у разі призначення препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, що пригнічують дихання. Як альтернативу можна застосовувати неопіоїдні анальгетики.

Наднирковозалозна недостатність

Повідомлялося про випадки наднирковозалозної недостатності при застосуванні опіоїдів, частіше при застосуванні більше 1 місяця. Наднирковозалозна недостатність може проявлятися неспецифічними симптомами та ознаками, включаючи нудоту, блювання, анорексію, втому, слабкість, запаморочення та низький артеріальний тиск. При підозрі на наднирковозалозну недостатність необхідно якомога швидше встановити діагноз. При діагностованій наднирковозалозній недостатності необхідне застосування фізіологічно замісних доз кортикостероїдів. Необхідно припинити застосування опіоїдів до відновлення функції надниркових залоз. Можливе застосування інших опіоїдів, оскільки у деяких випадках повідомлялося про відсутність рецидиву наднирковозалозної недостатності.

Тяжка артеріальна гіпотензія

Налбуфін може спричинити тяжку артеріальну гіпотензію, включаючи ортостатичну гіпотензію та непритомність в амбулаторних пацієнтів. У пацієнтів, у яких підтримання артеріального тиску було порушено зменшенням об’єму крові або одночасним введенням препаратів, що пригнічують ЦНС (наприклад, фенотіазинів або анестетиків), є підвищений ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії. Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо ознак артеріальної гіпотензії після початку застосування та титрування диналбуфіну себакату. У пацієнтів із циркуляторним шоком налбуфін може спричинити розширення судин, що сприяє зниженню серцевого викиду та артеріального тиску. Необхідно уникати застосування лікарського засобу Естезія^® пацієнтам із циркуляторним шоком.

Застосування пацієнтам зі шлунково-кишковими захворюваннями

Лікарський засіб Естезія^® протипоказаний пацієнтам з відомою або підозрюваною кишковою непрохідністю, включаючи паралітичну кишкову непрохідність.

При застосуванні диналбуфіну себакату пацієнтам, яким планується оперативне втручання з приводу хірургічної патології гепатобіліарної системи, слід мати на увазі високий ризик розвитку спазму сфінктера Одді.

Опіоїди можуть викликати підвищення сироваткової амілази. Необхідно спостерігати за пацієнтами з порушеннями гепатобіліарної системи, включаючи гострий панкреатит, щодо погіршення симптомів захворювання.

Підвищення ризику виникнення судом у пацієнтів з епілепсією

Налбуфін може збільшувати частоту виникнення судом у пацієнтів з епілепсією, а також підвищує ризик виникнення судом, можливих в інших клінічних ситуаціях, пов’язаних з епілепсією. Необхідно спостерігати за пацієнтами з епілепсією в анамнезі для контролю судом при застосуванні лікарського засобу Естезія^®.

Залежність, зловживання та неправильне застосування

Налбуфін є синтетичним анальгетиком, агоністом-антагоністом опіоїдних рецепторів. Застосування налбуфіну як опіоїду наражає пацієнта на ризик залежності, зловживання та неправильного застосування.

Залежність може виникнути при застосуванні препарату як у рекомендованих дозах, так і в разі зловживання або неправильного його застосування.

Для кожного пацієнта необхідно оцінити ризик опіоїдної залежності, зловживання або неправильного застосування. Ризик збільшується за наявності в особистому або сімейному анамнезі пацієнта зловживання психоактивними речовинами (включаючи зловживання лікарськими засобами, алкоголем або залежність) та у пацієнтів із психічними захворюваннями (наприклад, тяжка депресія). Наявність цих ризиків не повинна перешкоджати належному лікуванню болю у кожного окремо взятого пацієнта.

Опіоїди, які застосовують пацієнти з наркотичною залежністю, можуть використовуватися у злочинних цілях. Необхідно враховувати ці ризики при призначенні лікарського засобу Естезія^®. Для зниження цих ризиків препарат призначають у найменшій ефективній дозі.

Абстиненція (синдром відміни)

Застосування диналбуфіну себакату, змішаного агоніста-антагоніста опіоїдних рецепторів, пацієнтам, які отримують агоністи опіоїдних рецепторів, може зменшити знеболювальний ефект та/або прискорити симптоми абстиненції. Необхідно уникати одночасного застосування лікарського засобу Естезія^® з агоністами опіоїдних рецепторів.

Застосування в геріатричній популяції

Немає необхідності у коригуванні дози.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Олія кунжутна рідко може спричиняти тяжкі алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Повідомлялося про тяжку фетальну брадикардію при застосуванні налбуфіну під час пологів. Хоча у дослідженнях репродуктивної токсичності не було отримано даних про токсичний вплив на розвиток ембріона/плода, цей препарат слід застосовувати під час вагітності лише у разі явної необхідності, якщо потенційна користь перевищує ризик для плода.

Використання під час пологів

Плацентарний перенос налбуфіну високий, швидкий і мінливий, співвідношення матері та плода коливається від 1:0,37 до 1:6. Побічні реакції у плода та новонароджених, матерям яких вводили налбуфін під час пологів, включають брадикардію плода, пригнічення дихання у новонародженого, апное, ціаноз та гіпотонію, що може становити загрозу життю. Введення налоксону матері під час пологів у деяких випадках нормалізувало ці ефекти. Повідомлялося про тяжку та тривалу брадикардію плода та неврологічні ураження, пов’язані з брадикардією плода. Також повідомляється про синусоїдальний характер серцевого ритму плода, пов’язаний із застосуванням налбуфіну. Лікарський засіб Естезія^® слід застосовувати під час пологів, лише якщо це вкрай необхідно та лише тоді, коли потенційна користь перевищує ризик для немовляти. Слід спостерігати за станом новонароджених щодо пригнічення дихання, апное, брадикардії та аритмії.

Вагітність

Тривале застосування опіоїдних анальгетиків під час вагітності може викликати синдром відміни у новонароджених, що може становити загрозу для життя. Тому необхідний ретельний контроль за станом новонародженого. Якщо вагітним жінкам необхідно тривалий час застосувати опіоїди, проінформуйте пацієнтку про ризик виникнення синдрому відміни опіоїдів у новонародженого та переконайтеся, що буде застосоване відповідне лікування.

Тератогенні ефекти. Результати досліджень на тваринах не виявили доказів токсичності для розвитку, включаючи тератогенність, або шкоди для плода. Немає достатніх даних щодо безпеки застосування лікарського засобу вагітним жінкам. Лікарський засіб не слід застосовувати в період вагітності, за винятком окремих випадків, коли користь для вагітної перевищує можливий ризик для плода.

Нетератогенні ефекти. Введення налбуфіну підшкірно самкам та самцям щурів перед спаровуванням, протягом усього періоду вагітності та лактації або вагітним щурам протягом останньої третини гестації та протягом усього періоду лактації у дозах, приблизно в 4 рази вищих максимальної рекомендованої дози для людини, знижувало масу тіла та виживання новонароджених.

Період годування груддю

Налбуфін проникає у грудне молоко, але у невеликій кількості (менше 1 % введеної дози), що має клінічно незначущий ефект. Слід бути обережними, коли диналбуфіну себакат вводять жінці, яка годує груддю.

Фертильність

Канцерогенез. У довгострокових дослідженнях канцерогенності, які проводили на щурах (24 місяці) та мишах (19 місяців), не було доказів збільшення кількості пухлин, пов’язаних із пероральним введенням налбуфіну у дозах до 200 мг/кг (1180 мг/м²) та 200 мг/кг (600 мг/м²) на день відповідно.

Генотоксичність. Диналбуфіну себакат не виявляв генотоксичної активності в аналізі мікроядерних процесів периферичної крові миші in vivo.

Налбуфін не мав мутагенної активності в тесті Еймса з чотирма штамами бактерій, в аналізах яєчників китайського хом’яка HGPRT або в аналізі обміну сестринськими хроматидами. Однак налбуфін викликав підвищену частоту мутації в аналізі лімфоми миші. Кластогенної активності не спостерігали в мікроядерному тесті на мишах при аналізі цитогенності кісткового мозку у щурів.

Порушення фертильності. У дослідженнях репродуктивної токсичності на щурах налбуфін не впливав на фертильність при підшкірних дозах до 56 мг/кг/день або 330 мг/м²/день.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Естезія^® може погіршити розумові або фізичні здібності, необхідні для потенційно небезпечної діяльності, такої як водіння автомобіля або управління небезпечними механізмами.

На період лікування слід утриматися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Необхідно спостерігати за пацієнтами до повного відновлення їхнього стану після застосування диналбуфіну себакату, яке може вплинути на керування автомобілем або роботу з іншими потенційно небезпечними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Лікарський засіб вводити тільки внутрішньом’язово в дозі 150 мг одноразово. Коригувати дозу за масою тіла не потрібно.

Естезія^® ‒ це лікарський засіб із пролонгованим вивільненням, а тому слід враховувати, що для досягнення терапевтичної концентрації потрібно 12‒24 години. За потреби диналбуфіну себакат можна застосовувати приблизно за 24 години до запланованої операції для полегшення болю післяопераційного болю.

Естезію^® не слід призначати пацієнтам, які потребують негайного знеболення.

Естезія^® ‒ це лікарський засіб з фіксованою дозою та лише для одноразового застосування. Безпека та ефективність використання повторних доз не встановлені.

Дослідження одночасного застосування диналбуфіну себакату з іншими знеболювальними препаратами, за вийнятком кеторолаку, не проводилися.

Лікарський засіб Естезія^® заборонено вводити внутрішньовенно.

Внутрішньом'язово рекомендується вводити повільно, оскільки розчин в’язкий і маслянистий. Щоб запобігти витоку розчину, слід злегка натиснути на місце ін’єкції; не масажуйте місце ін’єкції.

Діти.

Безпека та ефективність застосування диналбуфіну себакату дітям не встановлені, тому лікарський засіб не застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Передозування.

У клінічних випробуваннях із застосуванням диналбуфіну себакату випадків передозування не спостерігалося. Препарат поставляється у 2 мл флаконі для одноразового застосування, що запобігає передозуванню.

У разі передозування можливі такі симптоми: пригнічення дихання, артеріальна гіпотензія, недостатність кровообігу, поглиблення коми, судоми, рабдоміоліз, що прогресує до ниркової недостатності.

При лікуванні передозування застосовують:

-   на ранній стадії пацієнтам у свідомості – активоване вугілля перорально;

-   підтримувальну терапію (кисень, внутрішньовенне введення замісної рідини, засоби, що підвищують артеріальний тиск);

-   внутрішньовенне введення налоксону або налмефену (специфічних антидотів).

Побічні реакції.

Під час клінічних випробувань найчастіше виникали такі побічні реакції: запалення в місці ін’єкції, підвищення температури, головний біль, запаморочення, нудота, блювання, сонливість.

Реакції у місці ін’єкції зазвичай проходили самостійно на 8-й день.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: назофарингіт, кашель, пригнічення дихання, зменшення хвилинного об’єму дихання, диспное, астматичні напади.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, дискомфорт у животі, спазми та біль у животі, розлад моторики шлунково-кишкового тракту, зокрема здуття живота, коліки, метеоризм, запор, діарея, диспепсія, гіркий присмак, токсичний мегаколон, фекалома, кишкова непрохідність, синдром подразненого кишечнику, нудота, блювання, зниження апетиту.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: порушення функціональних показників печінки, спазм жовчовивідних шляхів.

З боку нирок та сечовидільної системи: цистит неінфекційний, дизурія, затримка сечі.

З боку нервової системи: запаморочення, загальна слабкість, головний біль, гіпестезія, порушення сну, сонливість, диплопія, збудження, плаксивість, ворожість, нічні жахи, дзвін у вухах, парестезії, відчуття нереальності, судоми, ригідність м’язів, тремор, мимовільні м’язові скорочення, підвищення внутрішньочерепного тиску.

З боку психіки: тривога, безсоння, нервовість, невротичні реакції, депресія, сплутаність свідомості, дисфорія, порушення мовлення, зміна настрою, галюцинації, ейфорія.

З боку серцево-судинної системи: зниження артеріального та систолічного тиску, підвищення тиску, тахікардія, відчуття серцебиття.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: гіпергідроз, висип, свербіж, кропив’янка, відчуття жару; іктеричність склер та жовтушність шкіри.

Загальні розлади та реакції у місці введення: озноб, втома, відчуття холоду, набряк в місці ін’єкції, підвищення температури.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.Не слід змішувати в одному шприці з іншими ін’єкційними розчинами.

Упаковка.

По 2 мл у флаконі; 1 флакон у комплекті з голкою для внутрішньом’язової ін’єкції в контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Сіньчунський завод ЮБІ Фарма Інк./Hsinchu Plant of UBI Pharma Inc. 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 45, Гуангфу Н. Рд., Смт. Хукоу, округ Сіньчжу 303036, Тайвань, R.O.C./

No. 45, Guangfu N.Rd., Hukou Township, Hsinchu Country 303036, Taiwan, R.O.C. 

Заявник.

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження заявника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.